时光不老，却在每个人身上留下层层痕迹，立于心胸或浮于脑海，甚至流淌在血液之中。一些造血干细胞在基因突变后，可获得增殖或自我更新的优势，导致体内血细胞克隆性增殖，但人体缺未见其他血液系统疾病或异常，这种临床现象被称为克隆性造血（ClonalHematopoiesis）。该现象常发生于65岁以上老年人中，是一种年龄相关的克隆性造血，但临床意义与预后尚不明确，因此也称为意义未名的克隆性造血（ClonalHematopoiesisofIndeterminatePotential：CHIP）。
CHIP的常见性突变DNMT3A与TET2等约占总体血细胞克隆性突变的70%。越来越多的基础实验从机制上证明这两类突变与炎症反应增加相关。最近一项研究也揭示了，抑制IL-6通路或可降低CHIP突变携带者的心血管事件风险。这说明CHIP并非表面上的单纯无辜，它甚至可能扮演着连接年龄，炎症和心血管疾病的枢纽性角色。在COVID-19疫情全球流行的当下，临床上高龄及合并心血管疾病的患者常表现出显著炎症因子过度释放，且预后较差，这是否也与CHIP有关？尤其两大常见的老年性心脏病——退行性主动脉瓣狭窄和慢性缺血性心衰中，CHIP突变携带与患者炎症反有何关联？
对此，来自德国法兰克福歌德大学的AndreasM.Zeiher教授团队，运用单细胞测序技术对主动脉狭窄及心衰患者和健康受试者的循环血单核细胞进行单细胞测序，进一步挖掘CHIP突变携带者与这两类心脏病患者炎症反应激活的关联。该研究成果发表于心血管领域著名期刊《JAMACardiology》（ImpactFactor:12.）中,题目为“AssociationofClonalHematopoiesisofIndeterminatePotentialWithInflammatoryGeneExpressioninPatientsWithSevereDegenerativeAorticValveStenosisorChronicPostischemicHeartFailure”
研究设计
研究收集来自8名退行性主重度动脉瓣狭窄患者，6名慢性缺血后心衰患者及3个年龄匹配的健康受试者外周血，排除了有急性炎症或血液系统疾病的患者。获取外周血后，采用Ficoll梯度离心法获取外周血单个核细胞，运用10XGenomics进行单细胞测序。
研究结果：
研究发现在主动脉瓣狭窄患者中，CHIP-DNMT3A突变的携带频率为4.2%，TET2突变携带率为14.2%。如图1所示，CHIP突变携带者的外周血中单核细胞IL-1β，IL-6受体，以及NLRP3炎症体表达显著升高。同样，在慢性心衰患者中，也发现CHIP突变携带者此类炎症相关基因表达显著升高。尤其是CD的表达也在突变携带者中显著升高。该分子是一种细胞受体，主要参与感染性疾病体内过程以及巨噬细胞的激活，是细胞因子释放综合征中重要的调控因子。
图1：CHIP突变携带者与非携带者炎症基因表达差异
最后，研究者运用GO分析进一步探索了CHIP突变携带者单核细胞中差异基因的富集特征。发现，CHIP携带者差异基因主要参与白细胞激活及干扰素通路调控（图2）。
图2：GO富集分析
由于该研究排除了急性炎症的患者，该组研究人群虽然不存在IL-6及CRP的升高，但CHIP突变携带的主动脉瓣狭窄及缺血性慢性心衰患者相关炎症因子表达上调，炎症通路激活，这意味着该类患者可能更易发生过度炎症反应。
结合当前COVID-19大流行所观察到的老年及心血管疾病患者炎症因子风暴的临床现象。作者进一步讨论了该研究在此特定时期的即时意义。指出CHIP可能与患者炎症因子过度释放相关：一方面，CHIP突变携带者在感染SARS-cov-2后或许预后更差，另一方面，可以通过检测感染者CHIP相关基因突变对患者进行风险分层，从而采取个体化抗炎治疗。
但作者也承认当前研究虽然基于高通量的单个细胞转录组技术，更大程度减少了偏倚，但研究人群样本量仍较少，研究结论仍需大量队列进一步印证。
文献来源：10./jamacardio..
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