背景介绍
先天性心脏病(CHD)约占全世界所有先天性异常的28%，每1,例新生儿中就有9.1例发生CHD。目前，CHD是全球健康的一大挑战，每年在全世界造成20多万人死亡。虽然在过去的几十年里，遗传学领域取得了重大进展，但先天性心脏病的确切病因仍未被完全了解。今年11月刚刚发表在TheJournalofClinicalInvestigation，（IF=11.）文章Congenitalheartdiseaserisklociidentifiedbygenome-wideassociationstudyinEuropeanpatients中，来自德国心脏中心的科学家们通过全基因组关联研究(GWAS)识别了与先天性心脏病相关的遗传危险因素，并完成携带单核苷酸多态性(SNP)基因的功能分析。文章中对4,名CHD患者和8,名健康对照者进行了全基因组关联研究，是迄今为止对欧洲个体进行的最大规模的基因研究。根据美国胸外科医师协会STS规定对CHD患者进行分类，发现在临床亚组大动脉转位（TGA）、胸廓动静脉异常（ATAV）患者中存在与疾病高度相关的携带SNP位点的基因。内容
通过对4多名CHD患者进行了GWAS，在五个主要的临床亚组中检测到大约20个与全基因组的显著性相关的SNP位点。在后续体内和体外实验也证实携带SNP位点基因（MACROD2、GOSR2）以及SNP位点的下游基因WNT3、MSX1,在心脏发育过程中发挥重要作用。
由于人类和小鼠在心脏发育的基础序列以及关键节点的相似之处，研究人员分别分析了携带SNP位点候选基因（MACROD2、GOSR2）以及WNT3、MSX1在转基因小鼠和人源诱导多功能干细胞向心肌分化中的表达情况，结果表明这些候选基因都有特定的表达模式，特别是MACROD2在干细胞分化各个时期都有较高的表达水平，在两种干细胞分化过程表现出的相似表达模式，而在成人先心病患者的组织中并没有表达差异。因此这些候选基因可能在早期心脏发育中发挥作用。后续针对人类胚胎心脏细胞的单细胞RNA-seq分析（scRNA-seq）和CHD患者主动脉和心房组织的分析，也表明了这些基因的关键性。利用现有的RNA-seq数据，分析发现CHD患者的SNPs基因位点可能与小鼠的心肌祖细胞（CPCs）上调基因库存在联系。进一步基因集关联分析，结果显示GWAS信号在CPCs上调基因库中显著富集。在此基础上利用基因探针富集分析和GOanalysis显示这些上调的基因对神经发育的意义最大。功能富集网络分析强调了部分上调基因参与的通路直接影响心脏发育，如室间隔发育、主动脉瓣、右心室和心房形态，小鼠胚胎的心源性组织。
小结
本文利用GWAS确定了先天性心脏病主要亚群的多个风险位点。使用小鼠和人类多能干细胞，以及在CHD病患者组织中的体外结果强调了候选基因（MACROD2、GOSR2、WNT3和MSX1）在心脏分化过程中的功能作用。通过单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）分析，表明候选基因在体内心脏胚胎发育过程中发挥重要作用。
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