美国有超过两百万的婴儿、儿童和成人患有先天性心脏病，这是一系列影响心脏结构或功能的先天性缺陷。现在，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员已经开始深入了解基因和蛋白质的广泛网络是如何在先天性心脏病这一子集中出错的。
研究人员现在对某些先天性心脏病的基因配置不当有了更好的了解。最终，这可能有助于我们掌握如何调节基因网络来预防或治疗这种疾病。
先天性心脏病包括各种各样的心脏缺陷，从不引起任何症状的轻度结构问题到严重的畸形，这些畸形扰乱或阻碍了正常的心脏血流。少数基因突变与先天性心脏病有关；第一个被确认的基因是TBX5。TBX5蛋白是一种转录因子，它控制着数十种其他基因的表达，给它带来了深远的影响。
在过去20年里一直在研究TBX5突变对心脏细胞发育的影响，主要是在老鼠身上进行研究。在这项新研究中，研究人员转而研究人类细胞，用新的方法来跟踪TBX5突变时单个细胞发生的变化。
这确实是第一次在人类环境中研究这种基因突变，老鼠心脏是人类心脏的一个很好的替代品，但它并不完全相同，因此能够在人体细胞中进行这些实验很重要。研究人员从人类诱导的多能干细胞（iPS细胞）开始，这些细胞被重新编程到类似胚胎的状态，使它们像胚胎干细胞一样有能力成为人体内几乎所有类型的细胞。
然后，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使细胞中的TBX5发生突变，并开始诱导iPS细胞变成心脏细胞。随着细胞变得越来越像心脏细胞，研究人员使用一种叫做单细胞RNA测序的方法来追踪TBX5突变是如何改变成千上万个细胞中哪些基因被打开或关闭的。
实验发现，在TBX5突变的细胞中，许多基因表达水平较高或较低。重要的是，并非所有细胞对TBX5突变的反应都是一样的；有些细胞的基因表达发生了剧烈的变化，而另一些则受到的影响较小。研究人员表示，这种多样性反映了心脏由许多不同类型的细胞组成的事实。
有些人比其他人受到的影响更大，这是人类细胞中第一个表明这种多样性的实验数据。研究小组随后与计算研究人员合作，分析受影响的基因和蛋白质是如何相互关联的。新的数据勾勒出一个复杂的相互连接的分子网络，这些分子在心脏发育过程中协同工作。
研究不仅提供了与先天性心脏病有关的基因列表，而且还提供了这些基因之间如何联系的背景。一些基因进入了已知的与心脏发育或先天性心脏病相关的途径。研究显示，有些基因是由TBX5作为转录因子直接调控的基因之一，而另一些则受到不太直接的影响。此外，先天性心脏病患者的许多基因改变与心脏功能有关，因为它们控制着心脏的节律和舒张，而且这些基因的缺陷往往与结构缺陷一起被发现。
这篇新论文并没有针对任何可以在出生后逆转先天性心脏病的药物靶点，但更好地了解与健康心脏形成有关的网络，以及先天性心脏病，可能会找到预防先天性心脏病的方法。正如已知孕妇服用叶酸有助于预防神经管缺陷一样，可能有一种化合物可以帮助确保与先天性心脏病有关的基因和蛋白质网络在胚胎发育期间保持平衡。
这些基因实际上都是一个复杂网络的一部分，但在心脏发育过程中需要保持平衡。这意味着，如果我们能找到一个使这个网络保持功能的平衡因素，我们也许能够帮助预防先天性心脏病。
来源：ModelingHumanTBX5HaploinsufficiencyPredictsRegulatoryNetworksforCongenitalHeartDisease
《血管与腔内血管外科杂志》
.12.15
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